L’AR affligge il genere umano da tempo immemorabile.
Il termine “artrite reumatoide” fu coniato da Sir A. B. Garrod nel 1876 e adottato dall’American Rheumatism Association (ARA nel 1941).

L’AR è stata a lungo considerata una patologia di basso profilo. Recentemente si è ridestato un enorme interesse per questa patologia invalidante e che riduce l’aspettativa di vita. In poco meno di 10 anni è profondamente mutato l’atteggiamento terapeutico dell’AR. L’acquisita coscienza della gravità della malattia ha modificato il precedente approccio attendistico che prevedeva di iniziare la terapia con farmaci antireumatici in fasi estremamente avanzate di malattia. Oggi si sa che una terapia precoce ed aggressiva può determinare un significativo ritardo del danno anatomico articolare. Un maggiore numero di farmaci anti-reumatici è oggi disponibile, anche per un impiego d’associazione nei casi più resistenti. L’immissione in commercio dei farmaci biologici anti-citochine ha segnato infine una nuova era nel dominio della infiammazione sistemica dell’AR e di altre poliartriti croniche.

Lartrite Reumatoide (AR) è una malattia infiammatoria cronica che colpisce prevalentemente le articolazioni. Tuttavia è una malattia sistemica che può colpire altri organi e tessuti. La causa dell’AR non è nota, ma si ritiene che molteplici meccanismi immunologici vengano alterati nel decorso della malattia inducendo un automantenimento della infiammazione. Negli ultimi 10 anni la ricerca scientifica ha apportato fondamentale contributo alla conoscenza dei meccanismi patogenetici di questa malattia.
Numerosi sono i meccanismi che possono contribuire alla genesi e al mantenimento dell’AR.
Il decorso dell’AR è variabile e difficilmente prevedibile per ogni soggetto. Tipicamente il decorso distruttivo articolare è lento, ma progressivo.
La malattia determina progressiva distruzione articolare. Il danno riguarda sia la cartilagine che l’osso. Fin dall’inizio della malattia è possibile osservare, mediante semplici radiografie, riduzione dello spazio articolare.
Anche i tendini e i ligamenti vengono successivamente aggrediti dalla infiammazione.
La deformazione articolare che consegue determina una perdita della capacità funzionale delle articolazioni con disabilità. Inoltre l’infiammazione sistemica determina aterosclerosi accelerata cui consegue una riduzione della durata di vita per elevata incidenza di fenomeni cerebro-cardio-vascolari (infarto del miocardio, ictus).

Si ritiene che esista una predisposizione genetica allo sviluppo della malattia (terreno genetico predisponente). Le caratteristiche genetiche di questi soggetti li predispongono ad una alterata risposta immunitaria a taluni  agenti ambientali (virus, batteri, ecc.), con innesco di reazioni infiammatorie "a catena", non controllate dallo stesso sistema immunitario. L'infiammazione tende ad  auto-mantenersi, sganciandosi, in modo non controllato, dalle cause che l'hanno provocata. Citochine quali il Tumor Necrosis Factor - alfa (TNFa) e Interleuchina 1 giocano un ruolo determinante nell'automantenimento dell'infiammazione.

Nei malati di AR sono state individuate numerose peculiarità genetiche e numerose alterazioni della risposta immunitaria.
    -   L’anomala attivazione delle cellule T-Helper nella membrana sinoviale ha un ruolo centrale. 
        Queste cellule riconoscono le molecole estranee (antigeni) in associazione a molecole proprie (HLA) presentate dalle cellule deputate a questa funzione. Questo riconoscimento associativo e discriminativo tra "proprio" ed "estraneo" induce l'attivazione dei linfociti T-Helper che sono in grado di proliferare e di produrre fattori solubili (interleuchine o citochine) che regolano la funzione di numerose altre cellule (linfociti B che producono anticorpi, monociti, linfociti citotossici, linfociti soppressori, ecc.). Si innesca cioè, in tutta la sua potenza, la risposta immunitaria all'antigene. I protagonisti, quindi sono: i linfociti T-Helper con i loro specifici recettori per l'antigene, gli antigeni esogeni, le molecole HLA e il microambiente citochinico. Schematizzando si può dire che un particolare antigene è riconosciuto da un particolare recettore del T linfocita, nel contesto di un particolare HLA. Ognuna di queste particolari strutture è una caratteristica esclusiva di ogni individuo ed è geneticamente determinata. Ogni persona è in grado di reagire diversamente al medesimo antigene estraneo, come, ad esempio, ad un virus.
        Nei soggetti portatori di Artrite Reumatoide sono state individuate numerose particolarità genetiche del sistema HLA, del repertorio recettoriale dei T linfociti, dei meccanismi di regolazione della produzione di citochine. Queste particolarità genetiche (e forse altre non ancora identificate) rappresentano il "terreno genetico" predisponente ad ammalarsi di AR.
Riporto alcune delle caratteristiche genetiche ed autoimmuni principali dell'AR:
    a.   HLA-DR4 incidenza incrementata nei soggetti di razza bianca e HLA-DR1, DR10, DRw6 incrementati nelle popolazioni non caucasiche. Nei pazienti italiani, correlazione con HLA-DRB1*0101 e *0102. Gli alleli DRB1 che predispongono all'AR codificano inoltre per lo "epitopo reumatoide" che ha la sequenza aminoacidica Q/K/R/A/A.
    b. Proliferazione di cellule B con produzione di Fattore Reumatoide (± altri auto-anticorpi).
    c. Sbilanciamento dell’equilibrio citochinico. Incremento della sintesi di IL1 e TNFa.
    d. Ruolo degli ormoni sessuali femminili:
                       - le donne in periodo pre-menopausale hanno livelli significativamente decrementati di DHEAS (dehydroepiandrosterone sulfate) che è un debole androgeno;
                       - Molti casi di uomini con AR dimostrano un ridotto livello serico di testosterone;
                   - L'AR presenta remissione, o miglioramento, in circa il 75% delle donne durante la gravidanza.
L'alterata risposta immunitaria conduce a infiammazione sinoviale con conseguente proliferazione cellulare (panno sinoviale). Il panno sinoviale, ricco di enzimi proteolitici intacca la cartilagine articolare, distruggendola.
Conseguentemente si giunge alla distruzione dell'osso sub-condrale, con attivazione osteoclastica mediata da IL-6 e IL-1. Nel processo infiammatorio articolare vengono coinvolte le strutture periarticolari: tendini, ligamenti, capsula articolare. Conseguono dislocazioni articolari ed altre deformità, con anchilosi secondaria ai processi di rimodellamento osseo.

Si determina uno squilibrio nel rapporto tra citochine pro-infiammatorie rispetto a quelle anti-infiammatorie.
Nel siero e nel liquido sinoviale dei malati di AR le citochine pro-infiammatorie sono significativamente incrementate.

Queste citochine svolgono la loro azione pro-infiammatoria mediante legame con gli specifici recettori di membrana e successiva trasduzione del segnale con conseguenti azioni cellulari.

The effects of TNF-a vary depending upon the target cell, but can generally be characterized as proinflammatory. TNF-a induces macrophages to produce proinflammatory cytokines, such as IL-1 and IL-12, and chemokines, such as IL-8, which cause increased inflammation.
Endothelium responds to TNF-a with enhanced expression of adhesion molecules, including E-selectin, resulting in increased cell infiltration. Hepatocytes produce IL-6 in response to TNF-a, which activates the acute phase response and leads to increased C-reactive protein, or CRP, in the serum.
Synoviocytes and chondrocytes are also induced to increase metalloproteinase synthesis, decrease collagen production, and increase osteoclast function—leading to tissue remodeling and articular cartilage and bone degradation.